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　　烷化剂是环境中普遍存在的致DNA损伤的一类物质，能够导致DNA 06位烷基(包括甲基、氯乙基等)加合物形成，06一甲基鸟嘌呤(06一MedG)是其最主要的加合物。如果在DNA复制前06一MedG不被修复，将导致G：C—A：T突变⋯ ，这些突变若发生在原癌基因或抑癌基因，则可能导致细胞癌变。MG—MT负责修复DNA这类损伤。MGMr基因定位于 10q26，整个基因长度为170kb，萸CDNA长约800bp，编码207个氨基酸的蛋白质。MGMT在修复06一 MedG的过程中起重要作用，它将06一MedG上的甲基转移到自身半胱氨酸残基上，作用后的酶分子不能再生，因此这种酶又是一种自杀蛋白。三位一体疗法效果好www.zgfa120.cn

　　高剂量4一 (N一甲基亚硝胺基)一1一(3一吡啶基)一1一丁酮 (NNK)诱导的鼠中肺癌的发生率与06一MedG的增加和MGMT的减少有关。Nakatsuru等 报道，含有 MGMT的转基因鼠可以增加MGMT活性，且这种鼠中亚硝胺诱发的肿瘤明显减少;而在敲除MGMT基因的鼠中，自发肿瘤和烷化剂诱发的肿瘤均显著增加。如果在DNA复制之前06一MedG不能被及时切除修复，将与胸腺嘧啶配对导致06一MedG突变。这些突变若发生在癌基因或肿瘤抑制基因则可能使细胞发生癌变。病因学研究表明：MGMT异常在K—ras等癌基因G：C—A：T突变中扮演着重要的角色 ，Ras 癌基因家族由K—ras、H—ras、R—ras三个关系密切的成员组成，其中K—ras基因与肺癌的关系最为密切，被认为是“启动”癌变的关键基因之一，其编码的蛋白又称P一21蛋白。K—ras基因最常见的激活方式为点突变，突变的位点几乎都位于1号外显子的第12位密码子上，12位密码子野生型为GGT，突变型为TGT、 GrIT、GAT三种，其中G—A突变与MGMT基因功能缺失有关，突变的结果产生具有癌活性的P一21蛋白，可以在包括肺癌在内的许多肿瘤细胞内表达。 K—ras癌基因表达表示癌细胞增生和浸润能力增强，是肺癌恶性程度高的表现。Graziano等 认为， K—ras突变在腺癌中比在鳞癌中更常见，我们的研究也显示：K—ras在肺腺癌和鳞癌的高表达率差异有统计学意义。三位一体疗法效果好www.zgfa120.cn

　　Mattern等 报道，MGMT的表达亦受吸烟习惯的影响，吸烟的肺癌病人MGMT表达较不吸烟者高，且随戒烟时间的延长其表达有递减的趋势。本研究显示，吸烟的肺癌病人MGMT表达较不吸烟者高;且癌旁组织MGMT的表达较癌组织增强，这说明随着DNA损伤的增强MGMT有表达增强的趋势，随着MGMT的消耗，机体对损伤的自身调节能力减弱，导致肿瘤的发生。 Heather等 研究表明，发生K—ras突变的NSCLC病人的生存期短、预后差，其肿瘤复发和死亡的风险显著增加。Nemunaitis等 报道，K—ras突变及其蛋白的高表达与患者预后密切相关。我们的研究显示：MGMT在有淋巴结转移者肺癌中明显低表达，K—ras在有淋巴结转移者肺癌中高表达，MGMT与K—ras的表达呈负相关，具有影响预后的意义;同时亦表明MGMT基因功能缺陷与原癌基因K—ras的激活有明显相关。烷化剂化疗药的主要作用机制是在肿瘤细胞 DNA 06位形成具有毒性的加合物，并进一步导致 DNA交联及肿瘤细胞死亡。www.zgfa120.cn

　　MGMT可以修复烷化剂化疗药造成的这种DNA损伤，使肿瘤细胞产生耐药。 Mattern等 将l4株肿瘤细胞系接种到裸鼠右腋下，分别注射环磷酰胺(烷化剂)和顺铂(非烷化剂)，发现 MGMT活性与肿瘤对环磷酰胺的敏感性呈负相关，而顺铂实验组未发现有此相关性。本研究病例肿瘤组织中MGMT表达者占2O% ，但是，肺癌病人中MGMT的活性与其对烷化剂类化疗药耐药性之间的具体关系还有待于进一步研究。根据MGMT修复活性在肿瘤细胞的表现，将肿瘤细胞分为两类：没有或几乎没有MGMT活性的细胞称为Met+细胞;具有MGMT修复活性的细胞称为Met一细胞。关于阻断MGMT的作用，目前研究较多的是 O6一苯甲基鸟嘌呤(06一benzylguanine，06一BG)，它可快速使MGMT失活，与烷化剂化疗药联合使用明显增强化疗效果。实验证实它能增加肿瘤细胞和荷瘤动物对烷基类化疗药的敏感性9i。总之，MGMT是机体一种非常重要的修复蛋白，在维持整个基因组的稳定性、预防肿瘤发生中起重要作用。在烷化剂类药物对肿瘤的化疗中，MGMT一方面保护正常组织免受烷化剂的损伤及二次癌症的发生，另一方面引起肿瘤组织的抗药性。MGMT作用机制的阐明对预防肿瘤发生、肿瘤早期发现和有效治疗都有非常重要的意义，也将为人类最终攻克肿瘤提供了新思路。内容来自肺癌公共医学网转载请注明www.zgfa120.cn