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　　目前普遍认为HPV的致癌机制之一是原癌蛋白E6结合降解P53蛋白，MDM2是P53调控网络中的下游基因，作为1：'53的重要调节因子，参与细胞生长抑制、凋亡、细胞周期调控等过程。细胞凋亡是由基因控制的细胞自主性死亡方式，可由内部因素和外在刺激所诱导。关于HPV基因组能否激活端粒酶则存在争议。Paxillin作为介导细胞与细胞外基质之间的黏附及信号转导的重要因子，能与HPV E6相互作用。本实验从76例NSCLC中检测出高危HPV16， 18型，其阳性率达40.8% ，显著高于肺良性病变组。实验中发现NSCLC中HPV感染与分化程度有关，高分化(76.2%)及中分化(32.4%)阳性率明显高于低分化(19.0%)，推测可能由于鳞癌中HPV感染上皮基底层细胞后，其DNA能整合进宿主细胞的 DNA使细胞恶变，而HPV颗粒随上皮分化达到颗粒层才能合成。在低分化癌中(包括鳞癌及腺癌)，很可能不具备合成HPV颗粒的条件，因此分化程度低的组织中HPV检出率低。www.zgfa120.cn

　　HPV具有亲上皮特性，目前认为HPV感染主要同鳞状细胞癌相关，但也有学者在腺癌以及腺鳞癌中检测到HPV 。 HPV可能通过进入鳞状上皮一柱状上皮的交界处 (相当于子宫颈鳞柱上皮移行区)，作为始动因子促使化生的鳞状上皮发生恶性变。凋亡在肿瘤发生发展中主要起负反馈调控，以阻止肿瘤细胞的迅速生长。研究发现，高危型HPV 编码的原癌蛋白E6可以激活不同但又相互关联的信号传导通路，实现对凋亡的控制。野生型p53具有强大的抑癌作用，而突变型 p53作为癌基因能促进细胞的恶性转化，其蛋白产物也能阻止野生型p53的负性调控作用，同时P53 蛋白还参与对细胞凋亡通路的调控 J。HPV16型 E6蛋白主要是结合降解宿主体内I：'53蛋白，使 DNA损伤后不能通过1：'53介导进入G.停滞和DNA 修复 ，从而抑制细胞凋亡。小鼠双微.2(mdm2)可以行使肿瘤基因的功能，其主要作用是与P53结合，抑制P53的所有功能且能促进1：'53的不稳定性，与 HPV E6功能相似 。本实验中发现，细胞凋亡在HPV感染阳性组 (29.0%)比阴性组(68.9%)明显减少(P<0.05); p53基因突变HPV阳性组(80.6%)也显著高于阴性组(53.3%)(P<0.05);MDM2表达阳性组 (74.2%)高于阴性组(40.0%)。可能是HPV感染后原癌蛋白及MDM2表达增加，两者协同作用促使 p53基因突变，从而抑制后者介导的凋亡通路，结果是NSCLC中肿瘤细胞凋亡减少而持续增殖。www.zgfa120.cn

　　研究表明，端粒酶催化亚基hTERT的表达与肿瘤的发生和诊断具有很高的相关性。关于HPV16 整个基因组激活端粒酶的机制存在争议，有报道 HPVE6原癌蛋白能在早期人角化细胞中以不依赖 P53方式激活端粒酶活性 ，而Cheah认为端粒酶活性和HPV作用之间似乎没有明显的联系 。本实验中发现端粒酶hTERT在HPV阳性组(54.8%) 与阴性组(44.4%)之间表达差异无显著性(P> 0.05)，这可能是实验中未直接检测端粒酶活性，因此结果具有一定局限性。桩蛋白(paxillin)是一种信号结合蛋白质，在细胞骨架与细胞外基质的黏附及细胞信息传导起重要作用，细胞中paxillin表达变化可以反映粘附动力学变化和癌细胞的侵袭转移能力L9]。研究发现HPV E6蛋白能与paxillin结合，干扰paxillin与黏附斑蛋白结合及肌动蛋白丝的形成，影响细胞信号传导和细胞周期调控，从而引起细胞转化_l 。本实验发现，HPV阳性组中paxillin阳性率为32.3%，明显低于HPV阴性组的55.6% (P<0.05)。可能是HPV 感染后E6蛋白与paxillin相互作用，使后者表达减少且通过上述原理引起细胞恶变。本实验从几个方面说明了HPV致肺癌的可能机制，HPV16，18型感染与NSCLC发生发展可能有相关性。本组先前通过检测其它指标已经发现 HPV感染与NSCLC有关联，但要证明HPV感染是 NSCLC发生的病因，还需要大量的分子流行病学调查以及相关的实验研究。www.zgfa120.cn