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肺癌相关医学讨论：．乏氧诱导因子与非小细胞肺癌预后的关系化疗在肺癌的综合治疗中起到越来越重要的作用。近年来以铂类为基础联合紫杉醇类、长春碱类或氟胞苷的化疗方案可以使、期非小细胞肺癌的有效率达20％～50％ 但肿瘤细胞对化疗药物产生多药抗性fmultidrug resistance，MDR)现象是治疗失败的重要原因，其中p一糖蛋白(p-glyco— protein，P—gP1和多药抗性相关蛋白(multidrug re． sistance related protein．MRP1的过度表达是肺癌 MDR的常见原因．P—gP和MRP能够导致肿瘤细胞对天然来源的抗癌药物如长春碱类、鬼臼类、紫杉醇类等药物产生耐药 肿瘤乏氧在实体肿瘤中是一种常见现象．早在2O世纪初期肿瘤缺氧就已经被认为与肿瘤的放疗、化疗具有抵制作用。最近．乏氧在肿瘤的形成过程以及对抗化疗中的作用已经得到了证实。Wartenberg等【”1发现，肿瘤细胞在乏氧条件下。HIF—let增高。P—gP表达也相应的增加：Comerford等【1 4]的研究也发现， HIF—let表达的增高与P—gP存在相关性 夏曙等【l 5】通过乏氧培养A549细胞。并对HIF—let、 P—gP、MRP蛋白表达进行免疫组织化学检测，研究显示HIF—let表达的增高不仅与P—gP存在相关性．而且与MRP表达的增高也存在明显的相关性；同时发现，在乏氧条件下，A549细胞对阿霉素的耐药性明显增强 HIF—let可以与Cox一2启动子内的乏氧应答元件相互作用．从而使Cox一2表达上调。1998 年．Hide等【l6】采用免疫组织化学方法研究环加氧酶一2 fcyclooxygenase一2，COX一2)在肺癌中的表达并初步探讨了COX一2表达与肺癌临床病理类型等方面的关系。以后又有多项研究证实，COX一2在非小细胞肺癌中普遍表达上调【l 71．COX一2参与了多种肿瘤的细胞增殖、抗凋亡和血管生成。与肿瘤的发生和发展密切相关 Csiki等l18】的研究表明．在Cox一2的启动子内含有能够与HIF—let相互作用的乏氧应答元件．从而在低氧条件下激活 Cox一2．同时NSCLC内过度表达的硫氧还蛋白～l fthioredoxin一11可以通过HIF—let调节Cox一2的转录。有研究表明。硫氧还蛋白一1和HIF—let的过度表达往往预示着NSCLC的患者预后不良。非小细胞肺癌中HIF—let与碳酸酐酶一IX(carbonic anhv． drase IX。CA IX1的表达密切相关．术后NSCLC 患者体内HIF—let与CA IX的表达量与其无瘤生存率存在显著的统计学意义【 。在肿瘤的形成及发展过程以及乏氧所导致的肿瘤多药耐药机制中，HIF—let起着重要的调控作用。HIF～1 一方面通过与靶基因启动子序列中的 HRE结合调控其表达．增加肿瘤新血管和红细胞生成、改变能量代谢途径等，以增加氧的利用率、减少氧的消耗．同时通过调控细胞周期调节蛋白的基因和凋亡相关基因的表达改变细胞周期、抑制细胞凋亡．从而促进肿瘤的转移和侵袭；另一方面，通过调节P—gP、MRP等多药耐药蛋白表达使肿瘤产生多药耐药．因此以HIF—let及其表达调控机制作为非小细胞肺癌治疗的新的靶点．可能会对NSCLC的临床治疗具有重要的意义。
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